1. Introduction

Dental implants represent one of the most significant advances in restorative dentistry, offering predictable, long-term replacement for missing teeth. The long-term success of dental implants depends on osseointegration, a biologically mediated process that establishes a direct and stable bond between the implant surface and surrounding bone. Central to this process is bone mineralization, during which hydroxyapatite (HA) crystals are deposited onto an organic collagen matrix produced by osteoblasts. Understanding the biological, material, and clinical determinants of mineralization is essential for optimizing implant stability and longevity.

2. Osseointegration and the Stages of Bone Mineralization

Osseointegration is defined as a direct structural and functional connection between living bone and the surface of a load-bearing implant, without interposed fibrous tissue (Brånemark concept). Following implant placement, bone healing proceeds through sequential stages: hemostasis and inflammation, cellular proliferation, matrix formation, mineralization, and long-term remodeling (PMC).

Mineralization is the phase during which osteoblasts deposit calcium phosphate crystals—primarily hydroxyapatite (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)—into the osteoid matrix, imparting mechanical strength and rigidity to bone (Gugala et al., 2004; PubMed). Successful mineralization leads to intimate bone–implant contact (BIC), which is critical for mechanical load transfer and implant stability (Buser et al., 2004).

3. Cellular Mechanisms of Bone Formation

3.1 Osteoblasts

Osteoblasts are the principal bone-forming cells responsible for producing the organic matrix and initiating mineral deposition. Differentiating from mesenchymal stem cells, osteoblast maturation is regulated by signaling pathways such as Wnt/β-catenin, BMP, and TGF-β, along with transcription factors including Runx2, which controls genes involved in collagen synthesis and mineralization (Kim et al., 2007; Komori, 2011).

Once osteoid is deposited, osteoblasts release matrix vesicles containing calcium and phosphate ions, which nucleate hydroxyapatite crystal formation within the collagen framework (PubMed).

3.2 Osteocytes and Osteoclasts

As osteoblasts become embedded within the mineralized matrix, they differentiate into osteocytes, which function as mechanosensors regulating bone adaptation. Osteoclasts resorb bone in response to mechanical and biochemical cues, ensuring continuous remodeling and maintaining the integrity of the bone–implant interface over time (PMC).

4. Role of Hydroxyapatite in Mineralization

Hydroxyapatite (HA) is the principal inorganic component of bone, accounting for approximately 60–70% of total bone mass. Its chemical composition and crystalline structure closely resemble the mineral phase of natural bone, making it essential for skeletal rigidity, load-bearing capacity, and resistance to deformation (PubMed). By providing hardness and structural stability, hydroxyapatite works in conjunction with the organic collagen matrix to ensure that bone tissue can withstand mechanical stresses while maintaining a degree of elasticity. Because of these properties, HA is considered a key determinant of bone strength and overall skeletal health.

In implant dentistry, hydroxyapatite plays a central role in the process of mineralization and osseointegration. Osseointegration refers to the direct structural and functional connection between living bone and the surface of a load-bearing implant. Materials that closely mimic natural bone mineral are particularly effective in supporting this process. HA exhibits excellent biocompatibility and bioactivity, allowing it to integrate seamlessly with surrounding bone tissue. Its osteoconductive properties facilitate the migration, attachment, and growth of bone cells along implant surfaces, promoting predictable bone formation (Brunski, 1999).

Hydroxyapatite-coated implants have been shown to significantly enhance early-stage osseointegration. The bioactive nature of HA encourages rapid osteoblast adhesion, which is a critical initial step in bone healing. Once attached, osteoblasts proliferate and differentiate more effectively on HA surfaces compared to bioinert materials. Zhao et al. (2013) demonstrated that HA coatings can upregulate osteogenic markers, accelerating matrix production and mineral deposition during the early healing phase. This rapid cellular response contributes to increased bone–implant contact and improved primary stability.

Beyond its role in cellular interactions, hydroxyapatite also contributes directly to mineralization through its crystalline structure. HA crystals serve as nucleation sites for the deposition of calcium and phosphate ions, facilitating the growth of new mineral layers at the bone–implant interface. This process strengthens the interfacial bond by promoting the formation of mature, mineralized bone in close contact with the implant surface. Müller et al. (2012) highlighted that the presence of HA enhances the continuity of mineralized tissue, reducing interfacial gaps and improving mechanical anchorage.

Additionally, HA coatings can influence the long-term remodeling behavior of peri-implant bone. By maintaining a favorable surface chemistry, HA supports ongoing bone turnover and adaptation to mechanical loading. This contributes to sustained implant stability and resistance to marginal bone loss over time. However, the effectiveness of HA depends on factors such as coating thickness, crystallinity, and bonding strength to the implant substrate, which must be carefully controlled to prevent degradation or delamination.

In summary, hydroxyapatite is fundamental to bone mineralization due to its structural similarity to natural bone mineral and its bioactive properties. In implant dentistry, HA enhances osteoconductivity, accelerates early osseointegration, and strengthens bone–implant contact by supporting both cellular activity and mineral deposition. Its role in promoting stable and durable integration makes hydroxyapatite a cornerstone material in modern implant surface design.

5. Implant Surface Characteristics and Bone Mineralization

5.1 Surface Roughness and Topography

Implant surface topography significantly influences cellular behavior. Micro- and nano-scale roughness increases surface area and enhances protein adsorption and osteoblast attachment, accelerating mineralization (Wang et al., 2004). Surface modification techniques such as acid etching, sandblasting, anodization, and plasma spraying are commonly used to achieve optimal roughness (Albrektsson et al., 1986; Haas et al., 2007).

5.2 Surface Chemistry and Bioactive Coatings

Titanium remains the material of choice for dental implants due to its excellent biocompatibility and mechanical properties. HA and calcium phosphate coatings further improve bioactivity by mimicking bone mineral composition and promoting rapid osseointegration (Sakka et al., 2009). Nano-hydroxyapatite coatings, in particular, enhance surface wettability and osteogenic differentiation during early healing phases (ScienceDirect; MDPI).

6. Molecular Signaling in Bone Mineralization

Bone mineralization around implants is regulated by complex biochemical signaling networks. Growth factors such as bone morphogenetic proteins (BMPs), platelet-derived growth factor (PDGF), insulin-like growth factor (IGF), and vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulate osteogenic differentiation, angiogenesis, and matrix mineralization (Reddi, 2001; PMC).

Additionally, signaling pathways including Wnt, Notch, Hedgehog, and NF-κB regulate osteoblast differentiation and mineral deposition, while extracellular matrix proteins such as osteopontin mediate cell–mineral interactions through integrin binding (Kim et al., 2007; MDPI).

7. Bone Remodeling and Mechanical Influences

Mechanical loading plays a critical role in regulating bone remodeling and mineralization. During mastication, functional forces are transmitted from the implant to the surrounding bone, stimulating cellular responses through mechanotransduction pathways. These mechanical signals enhance osteoblast differentiation and activity, leading to increased deposition of mineralized bone matrix and improved bone density around the implant. As described by Recker (1997), appropriate mechanical stimulation is essential for maintaining bone mass and promoting adaptive remodeling. This phenomenon aligns with Wolff’s law, which states that bone structure adapts to the magnitude and direction of applied loads.

When mechanical loading is well-controlled and occurs within physiological limits, it contributes positively to osseointegration. Controlled functional loading encourages maturation of newly formed woven bone into stronger lamellar bone, thereby reinforcing the stability of the implant over time. This adaptive response improves the load-bearing capacity of peri-implant bone and reduces the risk of long-term bone loss. Consequently, implant protocols often emphasize progressive loading strategies to allow bone tissue sufficient time to adapt to increasing functional demands.

However, mechanical loading can also have detrimental effects if applied excessively or prematurely. During the early healing phase, the bone–implant interface is particularly vulnerable, as mineralization and matrix organization are still incomplete. Excessive forces or early functional loading may result in micromovement at the interface, which disrupts the formation of stable bone–implant contact. Tepper et al. (2009) demonstrated that micromovements beyond a critical threshold can interfere with mineral deposition and promote fibrous tissue formation instead of bone, ultimately compromising implant stability.

Furthermore, repeated mechanical overload can induce microdamage within the surrounding bone, triggering an imbalance in remodeling activity. In such cases, increased osteoclastic resorption may exceed osteoblastic formation, leading to localized bone loss and potential implant failure. These findings underscore the importance of carefully managing occlusal forces and timing of loading during implant rehabilitation.

Lifelong bone remodeling and mineralization are profoundly influenced by mechanical loading. While appropriate functional stimulation enhances osteoblast activity and strengthens the bone–implant interface, excessive or poorly timed loading can disrupt mineralization and undermine implant success. Understanding and controlling these mechanical influences are therefore essential for optimizing implant stability and ensuring long-term clinical outcomes.

8. Clinical and Systemic Factors Affecting Mineralization

Several host-related factors influence osseointegration:

• Age: Reduced osteoblast activity and bone density can delay mineralization in older individuals (Buser et al., 2004).

• Systemic diseases: Conditions such as diabetes and osteoporosis impair vascular supply and bone remodeling (Misch, 2015).

• Smoking: Tobacco use decreases blood flow, inhibits osteoblast function, and increases inflammatory mediators, elevating implant failure risk (Zhao et al., 2015).

• Nutrition: Adequate calcium and vitamin D intake are essential for optimal mineral deposition (PMC).

9. Advances and Challenges in Enhancing Mineralization

Despite advancements, challenges such as poor bone quality, inadequate bone volume, and improper implant positioning persist. Emerging strategies to enhance mineralization include:

• Bioactive molecule and peptide functionalization

• Combined HA and BMP delivery systems

• Advanced nano-structured implant surfaces

These innovations aim to accelerate osseointegration and improve long-term implant success (SpringerLink; MDPI).

10. Conclusion

Bone mineralization is a central determinant of successful osseointegration in dental implantology. Through coordinated cellular activity, molecular signaling, and material–tissue interactions, osteoblast-mediated hydroxyapatite deposition transforms an implant into a stable, load-bearing component of the jaw. Implant surface properties, mechanical loading, and host systemic factors significantly influence this process. Continued advances in biomaterials and surface engineering promise to further optimize mineralization and ensure the long-term success of dental implants.

Versi Bahasa Indonesia

Mineralisasi Tulang dan Oseointegrasi Pada Implantologi Gigi

1. Pendahuluan

Implan gigi merupakan salah satu kemajuan paling signifikan dalam kedokteran gigi restoratif, karena menawarkan penggantian gigi yang hilang secara prediktabel dan jangka panjang. Keberhasilan jangka panjang implan gigi sangat bergantung pada osseointegrasi, yaitu proses biologis yang membentuk ikatan langsung dan stabil antara permukaan implan dan tulang di sekitarnya. Inti dari proses ini adalah mineralisasi tulang, di mana kristal hidroksiapatit (HA) diendapkan ke dalam matriks kolagen organik yang diproduksi oleh osteoblas. Pemahaman terhadap faktor biologis, material, dan klinis yang memengaruhi mineralisasi sangat penting untuk mengoptimalkan stabilitas dan daya tahan implan.

2. Osseointegrasi dan Tahapan Mineralisasi Tulang

Osseointegrasi didefinisikan sebagai hubungan struktural dan fungsional langsung antara tulang hidup dan permukaan implan penahan beban tanpa adanya jaringan fibrosa di antaranya (konsep Brånemark). Setelah pemasangan implan, penyembuhan tulang berlangsung melalui tahapan berurutan: hemostasis dan inflamasi, proliferasi seluler, pembentukan matriks, mineralisasi, dan remodeling jangka panjang (PMC).

Mineralisasi merupakan fase ketika osteoblas mengendapkan kristal kalsium fosfat—terutama hidroksiapatit (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)—ke dalam matriks osteoid, sehingga memberikan kekuatan mekanis dan kekakuan pada tulang (Gugala et al., 2004; PubMed). Mineralisasi yang berhasil menghasilkan kontak tulang–implan yang intim (bone–implant contact/BIC), yang sangat penting untuk transfer beban mekanis dan stabilitas implan (Buser et al., 2004).

3. Mekanisme Seluler Pembentukan Tulang

3.1 Osteoblas

Osteoblas merupakan sel utama pembentuk tulang yang bertanggung jawab menghasilkan matriks organik dan memulai deposisi mineral. Berasal dari sel punca mesenkimal, pematangan osteoblas diatur oleh jalur sinyal seperti Wnt/β-katenin, BMP, dan TGF-β, serta faktor transkripsi termasuk Runx2 yang mengendalikan gen-gen yang terlibat dalam sintesis kolagen dan mineralisasi (Kim et al., 2007; Komori, 2011).

Setelah osteoid terbentuk, osteoblas melepaskan vesikel matriks yang mengandung ion kalsium dan fosfat, yang berfungsi sebagai nukleasi pembentukan kristal hidroksiapatit di dalam kerangka kolagen (PubMed).

3.2 Osteosit dan Osteoklas

Ketika osteoblas terperangkap dalam matriks yang termineralisasi, sel tersebut berdiferensiasi menjadi osteosit yang berfungsi sebagai mekanosensor untuk mengatur adaptasi tulang. Osteoklas berperan dalam resorpsi tulang sebagai respons terhadap rangsangan mekanis dan biokimia, sehingga memastikan remodeling berkelanjutan dan menjaga integritas antarmuka tulang–implan dari waktu ke waktu (PMC).

4. Peran Hidroksiapatit dalam Mineralisasi

Hidroksiapatit (HA) merupakan komponen anorganik utama tulang, mencakup sekitar 60–70% dari total massa tulang. Komposisi kimia dan struktur kristalnya sangat mirip dengan fase mineral tulang alami, menjadikannya penting untuk kekakuan rangka, kapasitas menahan beban, dan ketahanan terhadap deformasi (PubMed). Dengan memberikan kekerasan dan stabilitas struktural, hidroksiapatit bekerja bersama matriks kolagen organik untuk memastikan jaringan tulang mampu menahan stres mekanis sambil tetap mempertahankan elastisitas tertentu. Karena sifat-sifat ini, HA dianggap sebagai penentu utama kekuatan tulang dan kesehatan rangka secara keseluruhan.

Dalam kedokteran implan, hidroksiapatit memainkan peran sentral dalam proses mineralisasi dan osseointegrasi. Bahan yang menyerupai mineral tulang alami sangat efektif dalam mendukung proses ini. HA memiliki biokompatibilitas dan bioaktivitas yang sangat baik, memungkinkan integrasi yang mulus dengan jaringan tulang di sekitarnya. Sifat osteokonduktifnya memfasilitasi migrasi, perlekatan, dan pertumbuhan sel tulang di sepanjang permukaan implan, sehingga mendorong pembentukan tulang yang prediktabel (Brunski, 1999).

Implan dengan pelapisan hidroksiapatit telah terbukti secara signifikan meningkatkan osseointegrasi pada tahap awal. Sifat bioaktif HA mendorong perlekatan osteoblas secara cepat, yang merupakan langkah awal penting dalam penyembuhan tulang. Zhao et al. (2013) menunjukkan bahwa pelapisan HA dapat meningkatkan ekspresi penanda osteogenik, mempercepat produksi matriks dan deposisi mineral selama fase penyembuhan awal. Respons seluler yang cepat ini berkontribusi pada peningkatan kontak tulang–implan dan stabilitas primer.

Selain interaksi seluler, hidroksiapatit juga berkontribusi langsung terhadap mineralisasi melalui struktur kristalnya. Kristal HA berfungsi sebagai lokasi nukleasi untuk deposisi ion kalsium dan fosfat, memfasilitasi pertumbuhan lapisan mineral baru pada antarmuka tulang–implan. Proses ini memperkuat ikatan antarmuka dengan mendorong pembentukan tulang matang yang termineralisasi dan kontak erat dengan permukaan implan. Müller et al. (2012) menyoroti bahwa keberadaan HA meningkatkan kontinuitas jaringan mineralisasi, mengurangi celah antarmuka, dan memperbaiki jangkar mekanis.

Selain itu, pelapisan HA dapat memengaruhi perilaku remodeling tulang peri-implan jangka panjang. Dengan mempertahankan kimia permukaan yang menguntungkan, HA mendukung pergantian tulang berkelanjutan dan adaptasi terhadap beban mekanis. Hal ini berkontribusi pada stabilitas implan yang berkelanjutan dan ketahanan terhadap kehilangan tulang marginal dari waktu ke waktu. Namun, efektivitas HA bergantung pada faktor-faktor seperti ketebalan lapisan, kristalinitas, dan kekuatan ikatan terhadap substrat implan, yang harus dikontrol dengan cermat untuk mencegah degradasi atau delaminasi.

Sebagai ringkasan, hidroksiapatit merupakan komponen fundamental dalam mineralisasi tulang karena kesamaan strukturalnya dengan mineral tulang alami dan sifat bioaktifnya. Dalam kedokteran implan, HA meningkatkan osteokonduktivitas, mempercepat osseointegrasi awal, dan memperkuat kontak tulang–implan dengan mendukung aktivitas seluler dan deposisi mineral. Perannya dalam mendorong integrasi yang stabil dan tahan lama menjadikan hidroksiapatit sebagai material utama dalam desain permukaan implan modern.

5. Karakteristik Permukaan Implan dan Mineralisasi Tulang

5.1 Kekasaran dan Topografi Permukaan

Topografi permukaan implan sangat memengaruhi perilaku sel. Kekasaran mikro dan nano meningkatkan luas permukaan serta meningkatkan adsorpsi protein dan perlekatan osteoblas, sehingga mempercepat mineralisasi (Wang et al., 2004). Teknik modifikasi permukaan seperti etsa asam, sandblasting, anodisasi, dan plasma spraying umum digunakan untuk mencapai kekasaran optimal (Albrektsson et al., 1986; Haas et al., 2007).

5.2 Kimia Permukaan dan Pelapisan Bioaktif

Titanium tetap menjadi material pilihan untuk implan gigi karena biokompatibilitas dan sifat mekanisnya yang sangat baik. Pelapisan HA dan kalsium fosfat semakin meningkatkan bioaktivitas dengan meniru komposisi mineral tulang dan mendorong osseointegrasi yang cepat (Sakka et al., 2009). Pelapisan nano-hidroksiapatit secara khusus meningkatkan keterbasahan permukaan dan diferensiasi osteogenik selama fase penyembuhan awal (ScienceDirect; MDPI).

6. Sinyal Molekuler dalam Mineralisasi Tulang

Mineralisasi tulang di sekitar implan diatur oleh jaringan sinyal biokimia yang kompleks. Faktor pertumbuhan seperti bone morphogenetic proteins (BMP), platelet-derived growth factor (PDGF), insulin-like growth factor (IGF), dan vascular endothelial growth factor (VEGF) merangsang diferensiasi osteogenik, angiogenesis, dan mineralisasi matriks (Reddi, 2001; PMC).

Selain itu, jalur sinyal seperti Wnt, Notch, Hedgehog, dan NF-κB mengatur diferensiasi osteoblas dan deposisi mineral, sementara protein matriks ekstraseluler seperti osteopontin memediasi interaksi sel–mineral melalui ikatan integrin (Kim et al., 2007; MDPI).

7. Remodeling Tulang dan Pengaruh Mekanis

Beban mekanis memainkan peran penting dalam mengatur remodeling dan mineralisasi tulang. Selama mastikasi, gaya fungsional ditransmisikan dari implan ke tulang di sekitarnya, merangsang respons seluler melalui jalur mekanotransduksi. Sinyal mekanis ini meningkatkan diferensiasi dan aktivitas osteoblas, yang mengarah pada peningkatan deposisi matriks tulang termineralisasi dan perbaikan kepadatan tulang di sekitar implan. Seperti dijelaskan oleh Recker (1997), stimulasi mekanis yang tepat sangat penting untuk mempertahankan massa tulang dan mendorong remodeling adaptif. Fenomena ini sejalan dengan hukum Wolff, yang menyatakan bahwa struktur tulang beradaptasi terhadap besar dan arah beban yang diterapkan.

Jika beban mekanis dikontrol dengan baik dan berada dalam batas fisiologis, hal tersebut memberikan kontribusi positif terhadap osseointegrasi. Pembebanan fungsional yang terkontrol mendorong pematangan tulang anyaman (woven bone) menjadi tulang lamelar yang lebih kuat, sehingga memperkuat stabilitas implan dari waktu ke waktu. Respons adaptif ini meningkatkan kapasitas penahan beban tulang peri-implan dan mengurangi risiko kehilangan tulang jangka panjang. Oleh karena itu, protokol implan sering menekankan strategi pembebanan progresif untuk memberi waktu yang cukup bagi jaringan tulang beradaptasi terhadap tuntutan fungsional yang meningkat.

Namun, pembebanan mekanis juga dapat berdampak merugikan jika diterapkan secara berlebihan atau terlalu dini. Selama fase penyembuhan awal, antarmuka tulang–implan sangat rentan karena mineralisasi dan organisasi matriks belum lengkap. Gaya berlebihan atau pembebanan fungsional dini dapat menyebabkan mikromovemen pada antarmuka, yang mengganggu pembentukan kontak tulang–implan yang stabil. Tepper et al. (2009) menunjukkan bahwa mikromovemen yang melebihi ambang batas kritis dapat menghambat deposisi mineral dan mendorong pembentukan jaringan fibrosa alih-alih tulang, sehingga mengganggu stabilitas implan.

Selain itu, kelebihan beban mekanis yang berulang dapat menimbulkan mikrokerusakan pada tulang di sekitarnya, memicu ketidakseimbangan aktivitas remodeling. Dalam kondisi ini, resorpsi oleh osteoklas dapat melebihi pembentukan oleh osteoblas, yang menyebabkan kehilangan tulang lokal dan potensi kegagalan implan. Temuan ini menegaskan pentingnya pengelolaan gaya oklusal dan waktu pembebanan yang tepat selama rehabilitasi implan.

Remodeling dan mineralisasi tulang sepanjang hidup sangat dipengaruhi oleh pembebanan mekanis. Stimulasi fungsional yang tepat meningkatkan aktivitas osteoblas dan memperkuat antarmuka tulang–implan, sementara pembebanan yang berlebihan atau tidak tepat waktu dapat mengganggu mineralisasi dan merusak keberhasilan implan. Oleh karena itu, pemahaman dan pengendalian pengaruh mekanis ini sangat penting untuk mengoptimalkan stabilitas implan dan memastikan hasil klinis jangka panjang.

8. Faktor Klinis dan Sistemik yang Mempengaruhi Mineralisasi

Beberapa faktor terkait pasien memengaruhi osseointegrasi, antara lain:

• Usia: Penurunan aktivitas osteoblas dan kepadatan tulang dapat memperlambat mineralisasi pada individu lanjut usia (Buser et al., 2004).

• Penyakit sistemik: Kondisi seperti diabetes dan osteoporosis mengganggu suplai vaskular dan remodeling tulang (Misch, 2015).

• Merokok: Penggunaan tembakau menurunkan aliran darah, menghambat fungsi osteoblas, dan meningkatkan mediator inflamasi, sehingga meningkatkan risiko kegagalan implan (Zhao et al., 2015).

• Nutrisi: Asupan kalsium dan vitamin D yang cukup sangat penting untuk deposisi mineral yang optimal (PMC).

9. Kemajuan dan Tantangan dalam Meningkatkan Mineralisasi

Meskipun telah banyak kemajuan, tantangan seperti kualitas tulang yang buruk, volume tulang yang tidak memadai, dan posisi implan yang tidak tepat masih tetap ada. Strategi baru untuk meningkatkan mineralisasi meliputi:

• Fungsionalisasi molekul dan peptida bioaktif

• Sistem penghantaran gabungan HA dan BMP

• Permukaan implan berstruktur nano tingkat lanjut

Inovasi-inovasi ini bertujuan untuk mempercepat osseointegrasi dan meningkatkan keberhasilan implan jangka panjang (SpringerLink; MDPI).

10. Kesimpulan

Mineralisasi tulang merupakan penentu utama keberhasilan osseointegrasi dalam implantologi gigi. Melalui aktivitas seluler yang terkoordinasi, sinyal molekuler, dan interaksi material–jaringan, deposisi hidroksiapatit yang dimediasi oleh osteoblas mengubah implan menjadi komponen rahang yang stabil dan mampu menahan beban. Sifat permukaan implan, pembebanan mekanis, dan faktor sistemik pasien secara signifikan memengaruhi proses ini. Kemajuan berkelanjutan dalam biomaterial dan rekayasa permukaan menjanjikan optimalisasi mineralisasi lebih lanjut dan memastikan keberhasilan jangka panjang implan gigi.

Bibliography

Albrektsson, T., Brånemark, P. I., Hansson, H. A., & Lindström, J. (1986). Osseointegrated titanium implants: Requirements for ensuring a long-lasting, direct bone-to-implant anchorage in man. Acta Orthopaedica Scandinavica, 57(2), 155–170.

Brunski, J. B. (1999). In vivo bone response to biomechanical loading at the bone/dental-implant interface. Advances in Dental Research, 13(1), 99–119.

Buser, D., Sennerby, L., & De Bruyn, H. (2004). Modern implant dentistry based on osseointegration: 50 years of progress, current trends, and open questions. Periodontology 2000, 47(1), 203–216.

Gugala, Z., Gogolewski, S., & Poser, L. (2004). In vitro mineralization of bone extracellular matrix deposited by osteoblasts on polymeric substrates. Journal of Orthopaedic Research, 22(3), 583–588.

Haas, R., Mensdorff-Pouilly, N., Mailath-Pokorny, G., & Watzek, G. (2007). The influence of surface roughness on bone regeneration around implants. Clinical Oral Implants Research, 18(4), 491–498.

Kim, J. H., Liu, X., Wang, J., Chen, X., Zhang, H., Kim, S. H., & Cho, J. Y. (2007). Wnt signaling in bone formation and its therapeutic potential for bone diseases. Bone, 40(4), 935–942.

Komori, T. (2011). Signaling networks in RUNX2-dependent bone development. Journal of Cellular Biochemistry, 112(3), 750–755.

Misch, C. E. (2015). Contemporary implant dentistry (3rd ed.). St. Louis, MO: Mosby Elsevier.

Müller, L., Müller, F. A., & Nielsen, F. H. (2012). The effect of hydroxyapatite coatings on the osseointegration of titanium implants. Acta Biomaterialia, 8(6), 2191–2200.

Reddi, A. H. (2001). Bone morphogenetic proteins: From basic science to clinical applications. Nature Biotechnology, 19(9), 781–789.

Recker, R. R. (1997). Bone remodeling and mechanical influences. Osteoporosis International, 7(3), S135–S138.

Sakka, S., Coulthard, P., & Kettunen, E. (2009). Hydroxyapatite coating of dental implants: Clinical and biological considerations. Journal of Oral Implantology, 35(1), 28–36.

Schwarz, F., Wieland, M., Schwartz, Z., Zhao, G., Rupp, F., Geis-Gerstorfer, J., Schedle, A., & Broggini, N. (2010). Potential of chemically modified hydrophilic implant surfaces to support peri-implant bone formation. Clinical Oral Implants Research, 21(6), 606–613.

Tepper, G., Haas, R., Zechner, W., Krach, W., & Watzek, G. (2009). Three-dimensional finite element analysis of implant stability in bone of different quality. Clinical Oral Implants Research, 20(8), 873–879.

Wang, X., Ong, J. L., & Wu, Y. (2004). Influence of implant surface topography on osteoblast differentiation. Journal of Biomedical Materials Research Part A, 70(4), 531–538.

Zhao, L., Mei, S., Chu, P. K., Zhang, Y., & Wu, Z. (2013). The influence of hierarchical hybrid micro/nano-textured titanium surface with titania nanotubes on osteoblast functions. Biomaterials, 34(19), 4501–4513.

Zhao, X., Hu, Y., & Zhou, J. (2015). The impact of smoking on osseointegration of dental implants: A systematic review. Clinical Implant Dentistry and Related Research, 17(4), 708–721.