Lesi oral biasanya terlihat sepanjang lesi kulit pada sekitar 45% pasien Eritema Multiformis. Dalam beberapa kasus, lesi oral jadi tanda satu-satunya atau tanda yang paling dominan penyakit ini. Apabila lesi orang tampak yang paling dominan dan tidak ada lesi target di kulit pasien, Eritema Multiformis harus dibedakan dari hal-hal lain yang bisa menimbulkan ulkus multipleks akut, terutama infeksi Herpes Simplex.

Perbedaan ini prakara yang penting karena kortikosteroid bisa jadi perawatan pilihan untuk Eritema Multiformis tapi kontraindikasi untuk infeksi herpes simplex primer. Apabila tidak ada lesi kulit sedangkan lesi oral tampak ringan, diagnosis bisa tidak mudah. Diagnosis biasanya dilakukan dengan eksklusi penyakit-penyakit lain. Apusan sitologi dan isolasi virus bisa dilakukan untuk menghilangkan kemungkinan infeksi herpes simplex primer. Biopsi bisa diambil apabila dicurigai ada pemfigus akut. Gambaran histologis Eritema Multiformis oral tidak dipertimbangkan secara spesifik, tapi temuan infiltrat limfositik perivaskular serta hiperplasia dan edema epitel disarankan untuk Eritema Multiformis.

Diagnosis dibuat di atas dasar gambaran klinis total, termasuk kecepatan serangan lesi. Lesi oral dimulai dari bula pada basis eritema. Namun, bula yang utuh itu jarang ditemukan oleh dokter karena bula itu pecah dengan cepat sehingga jadi ulkur dengan bentuk yang tidak beraturan. 

Lesi virus bentuknya kecil, melingkar, asimetris, dan dangkal. Sementara itu, lesi Eritema Multiformis bentuknya lebih besar, tidak berarturan, lebih dalam, dan sering berdarah. Lesi Eritema Multiformis bisa terjadi di daerah manapun di dalam mulut, tapi yang paling menonjol terjadi di daerah bibir. Lesi Eritema Multiformis jarang muncul di daerah gusi, sedangkan infeksi herpes simplex primer lebih sering terjadi di gusi bila dibandingkan dengan Eritema Multiformis. Inilah kriteria penting yang bisa dipakai untuk membedakan Eritema Multiformis dari infeksi herpes simplex primer. 

Kennett meneliti 9 kasus Eritema Multiformis. Sebanyak 7 dari 9 orang pasien mengalami lesi labial yang luas. Shklar meneliti 16 kasus Erima Multiformis pada anak-anak. Sebanyak 8 orang anak yang dia teliti mengalami lesi intra-oral, tapi semuanya mengalami lesi di bibir.

Dalam kasus klinis yang menunjukkan lesi  telah berkembang penuh, bibir terkikis hingga banyak jaringan lunak yang hilang dan sebagian besar mukosa oral telah digunduli dari epitel. Pasien tidak bisa makan atau pun menelan. Pasien bahkan bisa sampai tahap ngences air liur yang bercampur dengan darah. Dalam waktu 2 hari hingga hari hari, lesi berubah jadi kerak. Penyembuhan terjadi dalam waktu 3 minggu pada umumnya kasus. Tapi, dalam kasus-kasus yang parah, penyakit yang telah meluas itu terus berlangsung hingga lebih dari 3 minggu.

Karena itu, jangan tunggu parah. Bahaya loh. Segera periksa ke dokter sebelum terlambat ditangani.