Oleh: Takeshi Kikuchi, Makio Mogi, Iichiro Okabe, Kosuke Okada, Hisashi Goto, Yasuyuki Sasaki, Takeki Fujimura, Mitsuo Fukuda  and Akio Mitani

Abstrak: Penyakit periodontal dikarenakan biofilm plak gigi, dan pembersihan biofilm dari permukaan akar gigi ini memainkan peran utama dalam pengobatannya. Pengobatan penyakit periodontal secara konvensional gagal menghilangkan infeksi periodontal dalam sebagian kasus, seperti pasien dengan akar morfologi yang rumit. Tambahan Terapi Fotodinamik Antimikroba (aPDT) telah diusulkan sebagai pengobatan tambahan untuk penyakit menular ini. Banyak bakteri patogen periodontal rentan terhadap laser daya rendah dengan hadirnya pewarna seperti methylene blue, toluidine blue O, malachite green, dan indocyanine green. aPDT menggunakan fotosensitiser yang diaktifkan cahaya yang digabungkan secara selektif oleh bakteri dan menyerap laser/sinar daya rendah dengan panjang gelombang yang tepat untuk merangsang oksigen singlet dan radikal bebas, yang mengandung racun bagi bakteri. Ketika teknik ini telah dievaluasi oleh banyak penelitian klinis, beberapa tinjauan sistematis dan meta-analisis telah melaporkan hasil kontroversial tentang kegunaan aPDT untuk pengobatan periodontal. Berdasarkan laporan-laporan sebelum ini, tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan informasi komprehensif tentang aPDT dan membantu memperluas pengetahuan tentang terapi laser lanjutan.

Kata kunci: terapi fotodinamik; terapi fotodinamik antimikroba; pengobatan periodontal; penyakit periodontal; bakteri patogen periodontal; laser daya rendah; fotosensitiser

1. Pengantar

Terapi Fotodinamik (PDT) menggunakan oksigen singlet dan radikal bebas yang diproduksi oleh fotosensitiser yang diaktifkan dengan cahaya untuk membunuh mikroba. Proses fotokimia dimulai dari laser/cahaya daya rendah pada panjang gelombang yang relevan untuk membangkitkan fotosensitiser. Fotosensitiser ground state menyerap cahaya, menghasilkan singlet state yang dapat kehilangan energi oleh fluoresens atau mengalami lintas antar sistem ke triplet state dengan usia panjang. State yang pungkasan mengarah ke reaksi fotokimia yang menimbulkan oksigen singlet, radikal bebas, dan superoksida, yang merupakan sitotoksik, sehingga membuat mikroba mati [1] (Gambar 1).

Permulaan aplikasi PDT untuk toksisitas selektif dicoba lebih dari seratus tahun lalu [2-4]. Penemuan antibiotik menyebabkan stagnasi yang cukup besar untuk penerapan PDT pada penyakit menular pada tahun 1940an. Namun, peningkatan daya tahan antibiotik baru-baru ini telah mengalihkan kembali perhatian pada PDT. Menariknya, ketika PDT dapat menghilangkan mikroba yang kebal terhadap antibiotik [5], tidak ada informasi tentang mikroba yang mengembangkan daya tahan terhadap PDT [6].

Meskipun nenek moyang PDT nampak awalnya dan tidak sengaja ditemukan efek antimikrobanya, penelitian terakhir praktek PDT berfokus pada pengembangannya sebagai terapi kanker [7,8]. Spesies oksigen reaktif yang dihasilkan adalah racun bagi sel kanker dan menimbulkan kematian sel.

2. PDT Antimikroba

Fotosensitiser dalam PDT antimikroba (aPDT), seperti porfirin, phthalocyanines, dan fenotiazin (misal, toluidine blue O dan metilen biru), dapat menargetkan baik bakteri Gram-positif dan –negatif dengan menampung muatan positif [9-11], disarankan jika aPDT mungkin berguna dalam aplikasi oral, terutama untuk pengobatan periodontal [12-14]. Aktivasi fotosensitiser dapat diinduksi oleh laser dioda portabel yang hemat biaya dibandingkan dengan macem laser lainnya. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa bakteri periodontal rentan terhadap PDT dalam planktonik kultur [15-24], pengikisan plak [23-25], dan biofilm [23,24,26,27] menggunakan metilen blue [17,20,26], metilen bermuatan biru nanopartikel polimer [23], toluidine blue O [15,16,18,20,25,26], phthalocyanine [26,27], hematoporphyrin HCI [26], hematoporphyrin ester [26], konjugat poly-L-lysine dan fotosensitiser klorin e6 [19], indocyanine green [22], indocyanine green-loaded nanospheres [21], dan safranine O [24] (Tabel 1). Namun, penelitian lain menunjukkan penghancuran patogen oral yang tidak selesai [28-32].

Tabel 1. Fotosensitiser yang digunakan dalam terapi fotodinamik antimikroba (aPDT) untuk mikroba periodontal.

Toluidine blue O berinteraksi dengan lipopolysaccharides yang ada di dalam membran sel bakteri Gram-negatif, bahkan tanpa cahaya. Namun, setelah terpapar pada panjang gelombang 630 nm, mempunyai penyerapan maksimal dan kualitas fotodinamik yang baik untuk membunuh berbagai macem mikroba in vitro [33]. Metilen blue menunjukkan penyerapan maksimal dengan paparan panjang gelombang 660 nm [17]. Indocyanine green mempunyai penyerapan tinggi pada panjang gelombang 805 nm dengan penyinaran laser dioda tingkat rendah [21].

Bakteri Gram-negatif sebagian besar kebal terhadap banyak fotosensitiser yang digunakan di aPDT [34]; namun, beberapa spesies mikroba, seperti bakteri oral berpigmen hitam, mengandung secara alami terjadinya fotosensitiser dan sangat rentan terhadap aPDT. Hal itu menunjukkan jika light band mulai dari 380 sampai 520 nm menyebabkan tiga kali lipat pengurangan pertumbuhan Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens, dan Prevotella melaninogenica dalam sampel plak gigi yang didapat dari subyek manusia dengan periodontitis kronis [35]. Berdasarkan temuan ini, kelompok yang sama mengemukakan strategi fototerapi dimana paparan harian terhadap cahaya tampak akan secara bertahap menekan jumlah bakteri berpigmen hitam, yang mengarah pada pergeseran lingkungan mikroba ke arah lingkungan yang saras [36].

3. PDT sebagai Terapi Antimikroba Non-Antibiotik

Secara umum, metabolisme bakteri khususnya di dalam biofilm lebih mandiri daripada sel plankton. Terlebih lagi, bakteri dalam biofilm lebih terlindungi dari serangan berbahaya. Contohnya, spesies oral-patogen dalam larutan plankton secara signifikan ditekan oleh salah satu aPDT atau chlorhexidine (CHX); akan tetapi, dalam biofilm ex vivo, aPDT lebih efektif menekan bakteri ketimbang pengobatan dengan CHX [24]. Apalagi, karena aktivitas metabolik bakteri yang rendah dalam lapisan besar biofilm, jumlah obat yang diserap lebih rendah dan reaksinya lemah. Karena lapisan permukaan biofilm juga memburuk dibawah pengaruh agen antibakteri, penyebaran lebih lanjut ke dalam lapisan besar menjadi terhambat [37]. Berkurangnya kerentanan pada biofilm oral kompleks terhadap aPDT mungkin membutuhkan pengembangan pengiriman baru dan pendekatan sasaran. Strategi terapi berkembang untuk infeksi yang berkaitan biofilm termasuk penggunaan zat dirancang untuk menyasar matriks biofilm, bakteri non-proliferasi dalam biofilm, dan/atau bakteri quorum-sensing [38]. Penggunaan bakteriofag [39] dan secara alami terjadi atau peptida antimikroba sintesis [40] memungkinkan penargetan bakteri tanpa munculnya perlawanan.

Sekarang ini, pemulihan kelangsungan hidup mikroba atau mekanisme pertahanan melawan aPDT belum dilaporkan. Tavares et al. [41] melakukan sebuah penelitian yang menyelidiki isu-isu tersebut dan hasilnya menganjurkan bahwa aPDT menggunakan Tri-Py+-Me-PF menunjukkan pendekatan menjanjikan untuk menghancurkan bakteri dengan efisien setelah sekali pengobatan. Mikroorganisme ini tidak memulihkan dirinya dan setelah 10 generasi sebagian sel yang difotosensitisasi tidak satupun dari bakteri mengembangkan daya tahan terhadap proses fotodinamik [41]. aPDT lebih cenderung digunakan untuk mengobati radang sendi pada tikus yang dikarnakan oleh bioluminescent yang resisten methicillin Staphylococcus aureus (MRSA) [42]. Kelebihan dari terapi yang ditargetkan menjadi lebih jelas, dan penggunaan sinar sendiri, konjugat antibodi dan fotosensitiser bakteriofag, dan bagian sasaran berbasis non-antibodi, seperti partikel nano, memperoleh peningkatan perhatian.

4. Periodontitis

Periodontitis adalah suatu penyakit umum yang menyebabkan gigi hilang, dan peradangan kronis yang dikarnakan oleh infeksi bakteri adalah penyebab utama dari kerusakan periodontium [43]. Pengendalian infeksi oleh debridemen permukaan gigi menggunakan instrumen tangan adalah teknik dasar untuk terapi, dan prosedur bedah tambahan terkadang dibutuhkan. Terapi antimikroba sistemik sesekali digunakan untuk penyakit yang sulit diobati. Namun efek sampingnya, termasuk antibiotik resisten, harus selalu dipertimbangkan. Pilihan lain untuk terapi antimikroba adalah pengiriman lokal pada poket periodontal. Akan tetapi, terdapat beberapa kerugian pada pendekatan ini, seperti kebutuhan untuk pengobatan berulang dan kegunaannya pada rentang kecil periodontium. Apalagi, agen antimikroba yang diterapkan dapat menyebabkan dekalsifikasi dan pelunakan permukaan akar [44].

Sudah dikenali jika bakteri spesifik, dibandingkan dengan bakteri non-spesifik, berhubungan dengan periodontitis kronis dan agresif, mengarah pada pengembangan perawatan antimikroba untuk mengurangi bakteri khusus ini. Sulit untuk secara visual mengidentifikasi bakteri yang menyebabkan penyakit subgingiva; dengan demikian, debridemen mekanis semata-mata tidak dapat menghilangkan semua sumber infeksi. Lagipula, tabung dentin dibuka oleh debridemen mekanis. Hasilnya, sisa bakteri periodontal mampu menembus ke dalam tabung dentin, dan kemungkinan menegaskan pembentukan biofilm segera setelah pengobatan [45,46].

Beberapa pasien terus menunjukkan kerusakan jaringan periodontal setelah debridemen mekanis. Pasien-pasien ini seringkali mempunyai faktor resiko, seperti merokok, diabetes, faktor keturunan, dan penyakit sistemik, yang disertai oleh infeksi secara terus-menerus dengan satu atau lebih bakteri patogen periodontal spesifik [47-49].

5. Periodontitis dan Pengobatan Laser

Walaupun fotosensitiser yang digunakan dalam aPDT umumnya diaktifkan dengan laser/sinar pada spesifik panjang gelombang, terkadang laser yang digunakan pada pengobatan periodontal tidak bergantung pada aktivasi fotosensitiser tetapi pada interaksi laser itu sendiri untuk pengobatan penyakit periodontal. Ada beberapa macem laser yang digunakan pada pengobatan periodontal. Laser CO² mempunyai pengkondisian akar yang ringan, detoksifikasi, dan efek bakterisida pada permukaan akar yang terkontaminasi [50,51], tetapi sayangnya, mereka juga mempunyai potensi untuk memproduksi kerusakan termal pada poket periodontal dan jaringan sekitarnya [52]. Aplikasi laser Nd:YAG dan diode sama-sama mempunyai efek bakterisida dan detoksifikasi, dan teknik ini menunjukkan manfaat klinis sebagai tambahan terapi periodontal non-bedah [53-58]. Laser diode digunakan untuk terapi laser tingkat rendah dimana diharapkan meningkatkan penyembuhan dengan sintesis kolagen dan angiogenesis [59-60]. Penyembuhan yang lebih baik diamati ketika ini digunakan untuk operasi periodontal [61-62]. Laser Er:YAG mempunyai paling banyak efek bermanfaat secara klinis, termasuk kalkulus dan sementum yang mengikat penghilangan endotoksin, bakterisida, dan detoksifikasi [63-65].

6. PDT sebagai Terapi Sterilisasi Sinar untuk Periodontitis

Bonito et al. menunjukkan bahwa debridemen mekanis tidak dapat sepenuhnya menghilangkan bakteri patogen [66]. Apalagi, debridemen mekanis sendiri hanya sementara mengurangi infeksi bakteri dan mungkin mengakibatkan kembalinya tingkat pra-perawatan kurang dari dua minggu [45-46]. Dalam dekade terakhir, keterbatasan terapi periodontal konvensional telah memunculkan banyak upaya untuk memperkenalkan aPDT sebagai perawatan alternatif periodontitis kronis [67-70]. aPDT telah dikonfirmasi efektif sebagai terapi antimikroba non-antibiotik [71-72].

Dua kelebihan utama biasanya dikutip ke aPDT dibandingkan dengan pengobatan periodontal lainnya. Dalam aPDT, fotosensitiser yang diletakkan langsung ke dalam poket dapat diaktifkan melalui serat optik juga diletakkan langsung ke dalam poket, yang membantu menghindari kerusakan jaringan host [73]. Apalagi, efek aPDT dimulai dari paparan sumber cahaya, dengan demikian mencegah berbagai spesies bakteri resisten [74]. Yang terpenting, pemberantasan biofilm dan inaktivasi inflamasi sitokin oleh aPDT telah terbukti efektif dan aman.

Studi manusia telah menghasilkan hasil yang kontras [12,69,75-77], dan beberapa tinjauan sistematis hanya membicarakan sebagian efek tambahan aPDT [43,79]. Meta analisis oleh Atieh [80] mengungkapkan data pendukung mengenai potensi peningkatan dalam penggunaan aPDT dalam hubungannya dengan scaling dan root planing (SRP) dalam pengobatan periodontal. Studi tersebut menemukan hubungan antara pengobatan tersebut yaitu secara signifikan terkait pada perolehan perlekatan klinis yang lebih besar dan pengurangan kedalaman probing. Sgolastra et al. juga melakukan sebuah tinjauan sistematis yang mengindikasikan jika kegunaan tambahan dari aPDT dan SRP subgingiva dapat memberikan keuntungan tambahan dalam prakara pengurangan kedalaman poket dan tambahan pada tingkat perlekatan klinis [12]. Keuntungan pengobatan yang dipadukan ini diamati hanya dalam tiga bulan titik waktu tindak lanjut. Sebaliknya, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam 6 bulan setelah perawatan. Namun, penemuan ini kemungkinan terkait dengan sejumlah kecil cakupan studi yang melaporkan waktu tindak lanjut 6 bulan. Tinjauan sistematis terbaru menyimpulkan jika PDT dengan laser diode tambahan untuk SRP mempunyai efek menguntungkan dengan tingkat kepastian sedang (tabel 2) [14].

Tabel 2. Tinjauan sistematis dari efek tambahan terapi fotodinamik antimikroba (aPDT) untuk pengobatan periodontal (scaling root planing (SRP)).

7. Studi Hewan tentang Pengaruh aPDT pada Periodontitis

Hasil yang baik dengan aPDT sebagai terapi tambahan SRP telah dilaporkan pada tikus percobaan dengan periodontitis [67,68,81-84]. Perkembangan percobaan periodontitis tersebut secara substansial berkurang dengan aPDT baik secara radiografi dan histologis [68]. Hasil positif serupa juga diperoleh dalam area furkasi [81,82]. Tikus yang dirawat dengan aPDT menunjukkan pengurangan jumlah sel tartrate-resistantacid-phosphatase-positive, imunoreaktivitas lemah pada faktor nuklir aktivator reseptor- κB ligan, dan imunoreaktivitas osteoprotegerin kuat [83,84]. Kemampuan aPDT juga dikonfirmasi dalam model anjing beagle dengan infeksi periodontal [85,86]. Peningkatan penyembuhan periodontal, terkait dengan organisasi kolagen, infiltrasi sel inflamasi, dan tulang keropos, dengan tambahan aPDT juga telah dilaporkan [87].

Model percobaan periodontitis telah mengungkapkan profil mikrobiologis dan sitokin yang dihasilkan dari aPDT [86]. Sekali aplikasi aPDT, SRP, atau gabungan kedua perawatan semua mengarah pada pengurangan level di kebanyakan spesies bakteri setelah 1 minggu [86]. Namun, meningkatkannya P. intermedia, P. nigrescens, dan T. Forsythia diamati mengikuti aPDT itu sendiri atau dalam kaitannya dengan SRP. Setelah 4 minggu, pertumbuhan kembali P.gingivalis dan T.denticola diamati pada seluruh pengobatan, tetapi pengurangan luar biasa pada A. Actinomycetemcomitans diamati mengikuti aplikasi aPDT. Apalagi, penurunan level sitokin dan sejumlah bakteri ditinjau terlepas dari pengobatan yang digunakan. Para penulis menduga jika pengobatan periodontal yang berbeda yang diujikan mempunyai mekanisme aksi yang berbeda melawan bakteri dan, dengan demikian, mungkin mempunyai efek aditif atau bahkan sinergis [86].

8. Pengaruh PDT pada Host

Kemungkinan kekhawatiran pada aplikasi klinis PDT adalah potensi fotositotoksitas pada sel host. Namun, telah ditunjukkan bahwa dosis sinar yang dibutuhkan untuk membunuh bakteri dalam PDT lebih rendah daripada yang beracun bagi keratinosit dan fibroblas [88]. Faktanya, beberapa efek menguntungkan PDT telah dilaporkan pada sel periodontal ligamen, seperti penghambatan mediator inflamasi, sehingga mendukung kemotaksis seluler dan kenaikan vasodilasi lokal dan angiogenesis [89]. Dalam prakara modulasi imunitas bawaan, PDT berperan pada neutrofil dan menaikkan migrasi dan integrasinya [90]. PDT juga menonaktifkan sitokin yang diturunkan host, seperti tumor necrosis factor- α dan interleukin-1β, untuk menghambat aktivasi E-selectin dalam sel endothelial [91]. PDT mempengaruhi sel pemberi antigen, seperti makrofag dan sel Langerhans, dengan mengurangi kapasitas mereka dalam mengaktifkan T-lymphocytes dan melemahkan respon inflamasi [92]. Seguier et al. [92] juga menemukan jika PDT menyasar populasi sel yang berbeda tergantung macem fotosensitiser yang digunakan dalam pengobatan (misal, liposom dan nanoemulsi). Fujimura et al. melaporkan pengaruh PDT pada sel epithelial dengan penyinaran laser diode tingkat rendah dan indocyanine green-loaded nanosphere dilapisi dengan chitosan (ICG-Nano/c) [93]. Migrasi sel ephitelial dan ekspresi Del-1 secara signifikan meningkat dengan penyinaran laser diode dengan atau tanpa ICG-Nano/c dapat menekan kelebihan respon inflamasi melalui mekanisme ini disamping pengaruh antimikrobanya.

9. Pengaruh aPDT pada Periodontitis dengan Respon Host yang Tidak Biasa

Beberapa penelitian pengaruh aPDT pada pasien dengan periodontitis agresif [94-98] telah melaporkan hasil yang baik pada kondisi flora subgingiva manusia. Telah disarankan jika baik aPDT dan SRP mungkin bermanfaat untuk pengobatan non-bedah periodontitis agresif [94]. Laporan terbaru dari Moreira et al. menunjukkan manfaat klinis, mikrobiologis, dan imunologis tambahan dari aPDT pada pasien dengan periodontitis agresif [97]. Dibawah kondisi periodontal tertentu, aPDT dapat menjadi piranti yang berguna untuk pengobatan antimikroba ketika SRP konvensional tidak efektif [67] pada pasien dengan gangguan medis [67,99,00], anak-anak, dan kaum difabel [27]. Telah disarankan bahwa aPDT mungkin berguna sebagai terapi tambahan SRP untuk periodontitis berkelanjutan yang kuat terkait dengan keberadaan P. Gingivalis dan P. Intermedia [101]. aPDT menetralkan gangguan penyembuhan pada diabetes dan/atau binatang dengan gangguan imun [102-104]. Apalagi, aPDT sudah terlihat mengurangi tulang hilang dan menaikkan perbaikan jaringan tulang, yang diatur oleh obat imunosupresif [105-108]. Pengaruh aPDT pada hilangnya tulang periodontal berhubungan dengan diabetes pada tikus awalnya dilaporkan oleh Almeida et al. [67]. Data histometriknya menunjukkan jika aPDT menggunakan toluidine blue O dan laser GaAIA menghasilkan sedikit pelepasan tulang dibandingkan dengan tikus yang dirawat hanya dengan scaling root planing atau toluidine blue O baik pada tikus diabetes dan non-diabetes dengan meningkatkan difusi oksigen melalui jaringan. Pengaruh ini membantu proses perbaikan tersebut karena produksi kolagen oleh fibroblas dalam ruang ekstraseluler terjadi hanya di tekanan oksigen tinggi.

10. Kesimpulan

Ketika banyak hasil in vitro dan in vivo yang lebih disukai telah dibuktikan untuk penggunaan aPDT, ada beberapa variabilitas pada hasil teknik ini dalam praktek klinis. Namun, mayoritas tinjauan sistematis menyimpulkan jika inklusi aPDT sebagai tambahan perawatan periodontal non bedah tampaknya berguna secara terapi. Penelitian lebih lanjut tentang aPDT dibutuhkan untuk menetapkannya sebagai pengobatan tambahan yang bermanfaat untuk periodontitis.

Kontribusi Penulis

Takeshi Kikuchi melakukan tinjauan literatur dan menulis manuskrip. Makio Mogi, Ichiro Okabe, Kousuke Okada, Hisashi Goto, Yasuyuki Sasaki, Takeki Fujimura, dan Mitsuo Fukuda berkonstribusi dalam penulisan dan peninjauan. Akio Mitani berkontribusi pada penulisan, pengoreksian, dan peninjauan.

Konflik Kepentingan

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Kharkwal, G.B.; Sharma, S.K.; Huang, Y.Y.; Dai, T.; Hamblin, M.R. Photodynamic therapy forinfections: Clinical applications. Lasers Surg. Med. 2011, 43, 755–767.
2. Wilson, J.J.; Jones, H.; Burock, M.; Smith, D.; Fraker, D.L.; Metz, J.; Glatstein, E.; Hahn, S.M.Patterns of recurrence in patients treated with photodynamic therapy for intraperitonealcarcinomatosis and sarcomatosis. Int. J. Oncol. 2004, 24, 711–717.
3. Matsubara, T.; Kusuzaki, K.; Matsumine, A.; Satonaka, H.; Shintani, K.; Nakamura, T.; Uchida, A.Methylene blue in place of acridine orange as a photosensitizer in photodynamic therapy ofosteosarcoma. In Vivo 2008, 22, 297–303.
4. Huang, Y.Y.; Tanaka, M.; Vecchio, D.; Garcia-Diaz, M.; Chang, J.; Morimoto, Y.; Hamblin, M.R.Photodynamic therapy induces an immune response against a bacterial pathogen. Expert Rev.Clin. Immunol. 2012, 8, 479–494.
5. Maisch, T. A new strategy to destroy antibiotic resistant microorganisms: Antimicrobialphotodynamic treatment. Mini Rev. Med. Chem. 2009, 9, 974–983.
6. Giuliani, F.; Martinelli, M.; Cocchi, A.; Arbia, D.; Fantetti, L.; Roncucci, G. In vitro resistanceselection studies of RLP068/Cl, a new Zn(II) phthalocyanine suitable for antimicrobialphotodynamic therapy. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 637–642.
7. Diamond, I.; Granelli, S.G.; McDonagh, A.F.; Nielsen, S.; Wilson, C.B.; Jaenicke, R.Photodynamic therapy of malignant tumours. Lancet 1972, 2, 1175–1177.
8. Dougherty, T.J.; Gomer, C.J.; Henderson, B.W.; Jori, G.; Kessel, D.; Korbelik, M.; Moan, J.;Peng, Q. Photodynamic therapy. J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 889–905.
9. Merchat, M.; Bertolini, G.; Giacomini, P.; Villanueva, A.; Jori, G. Meso-substituted cationicporphyrins as efficient photosensitizers of gram-positive and gram-negative bacteria. J. Photochem.Photobiol. B 1996, 32, 153–157.
10. Merchat, M.; Spikes, J.D.; Bertoloni, G.; Jori, G. Studies on the mechanism of bacteriaphotosensitization by meso-substituted cationic porphyrins. J. Photochem. Photobiol. B 1996, 35,149–157.
11. Wilson, M.; Burns, T.; Pratten, J.; Pearson, G.J. Bacteria in supragingival plaque samples can bekilled by low-power laser light in the presence of a photosensitizer. J. Appl. Bacteriol. 1995, 78,569–574.
12. Sgolastra, F.; Petrucci, A.; Severino, M.; Graziani, F.; Gatto, R.; Monaco, A. Adjunctive photodynamictherapy to non-surgical treatment of chronic periodontitis: A systematic review and meta-analysis.J. Clin. Periodontol. 2013, 40, 514–526.
13. Passanezi, E.; Damante, C.A.; de Rezende, M.L.; Greghi, S.L. Lasers in periodontal therapy.Periodontology 2000 2015, 67, 268–291.
14. Smiley, C.J.; Tracy, S.L.; Abt, E.; Michalowicz, B.S.; John, M.T.; Gunsolley, J.; Cobb, C.M.;Rossmann, J.; Harrel, S.K.; Forrest, J.L.; et al. Systematic review and meta-analysis on thenonsurgical treatment of chronic periodontitis by means of scaling and root planing with or without adjuncts. J. Am. Dent. Assoc. 2015, 146, 508–524.
15. Bhatti, M.; MacRobert, A.; Henderson, B.; Wilson, M. Exposure of porphyromonas gingivalisto red light in the presence of the light-activated antimicrobial agent toluidine blue decreasesmembrane fluidity. Curr. Microbiol. 2002, 45, 118–122.
16. Bhatti, M.; MacRobert, A.; Meghji, S.; Henderson, B.; Wilson, M. Effect of dosimetric andphysiological factors on the lethal photosensitization of porphyromonas gingivalis in vitro.Photochem. Photobiol. 1997, 65, 1026–1031.
17. Chan, Y.; Lai, C.H. Bactericidal effects of different laser wavelengths on periodontopathic germsin photodynamic therapy. Lasers Med. Sci. 2003, 18, 51–55.
18. Matevski, D.; Weersink, R.; Tenenbaum, H.C.; Wilson, B.; Ellen, R.P.; Lepine, G.Lethal photosensitization of periodontal pathogens by a red-filtered xenon lamp in vitro.J. Periodontal Res. 2003, 38, 428–435.
19. Soukos, N.S.; Ximenez-Fyvie, L.A.; Hamblin, M.R.; Socransky, S.S.; Hasan, T.Targeted antimicrobial photochemotherapy. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2595–2601.
20. Wilson, M.; Dobson, J.; Sarkar, S. Sensitization of periodontopathogenic bacteria to killing bylight from a low-power laser. Oral Microbiol. Immunol. 1993, 8, 182–187.
21. Nagahara, A.; Mitani, A.; Fukuda, M.; Yamamoto, H.; Tahara, K.; Morita, I.; Ting, C.C.;Watanabe, T.; Fujimura, T.; Osawa, K.; et al. Antimicrobial photodynamic therapy using a diodelaser with a potential new photosensitizer, indocyanine green-loaded nanospheres, may be effective for the clearance of porphyromonas gingivalis. J. Periodontal Res. 2013, 48, 591–599.
22. Topaloglu, N.; Gulsoy, M.; Yuksel, S. Antimicrobial photodynamic therapy of resistant bacterialstrains by indocyanine green and 809-nm diode laser. Photomed. Laser Surg. 2013, 31, 155–162.
23. Klepac-Ceraj, V.; Patel, N.; Song, X.; Holewa, C.; Patel, C.; Kent, R.; Amiji, M.M.; Soukos, N.S.Photodynamic effects of methylene blue-loaded polymeric nanoparticles on dental plaquebacteria. Lasers Surg. Med. 2011, 43, 600–606.
24. Voos, A.C.; Kranz, S.; Tonndorf-Martini, S.; Voelpel, A.; Sigusch, H.; Staudte, H.; Albrecht, V.;Sigusch, B.W. Photodynamic antimicrobial effect of safranine O on an ex vivo periodontalbiofilm. Lasers Surg. Med. 2014, 46, 235–243.
25. Sarkar, S.; Wilson, M. Lethal photosensitization of bacteria in subgingival plaque from patientswith chronic periodontitis. J. Periodontal Res. 1993, 28, 204–210.
26. Dobson, J.; Wilson, M. Sensitization of oral bacteria in biofilms to killing by light from a low-powerlaser. Arch. Oral Biol. 1992, 37, 883–887.
27. Wood, S.; Nattress, B.; Kirkham, J.; Shore, R.; Brookes, S.; Griffiths, J.; Robinson, C.An in vitro study of the use of photodynamic therapy for the treatment of natural oral plaquebiofilms formed in vivo. J. Photochem. Photobiol. B 1999, 50, 1–7.
28. Qin, Y.; Luan, X.; Bi, L.; He, G.; Bai, X.; Zhou, C.; Zhang, Z. Toluidine blue-mediatedphotoinactivation of periodontal pathogens from supragingival plaques. Lasers Med. Sci. 2008,23, 49–54.
29. Soukos, N.S.; Mulholland, S.E.; Socransky, S.S.; Doukas, A.G. Photodestruction of humandental plaque bacteria: Enhancement of the photodynamic effect by photomechanical waves inan oral biofilm model. Lasers Surg. Med. 2003, 33, 161–168.
30. Soukos, N.S.; Socransky, S.S.; Mulholland, S.E.; Lee, S.; Doukas, A.G. Photomechanical drugdelivery into bacterial biofilms. Pharm. Res. 2000, 17, 405–409.
31. Muller, P.; Guggenheim, B.; Schmidlin, P.R. Efficacy of gasiform ozone and photodynamictherapy on a multispecies oral biofilm in vitro. Eur. J. Oral Sci. 2007, 115, 77–80.
32. O’Neill, J.F.; Hope, C.K.; Wilson, M. Oral bacteria in multi-species biofilms can be killed by redlight in the presence of toluidine blue. Lasers Surg. Med. 2002, 31, 86–90.
33. Zeina, B.; Greenman, J.; Purcell, W.M.; Das, B. Killing of cutaneous microbial species byphotodynamic therapy. Br. J. Dermatol. 2001, 144, 274–278.
34. Malik, Z.; Ladan, H.; Nitzan, Y. Photodynamic inactivation of gram-negative bacteria: Problemsand possible solutions. J. Photochem. Photobiol. B 1992, 14, 262–266.
35. Soukos, N.S.; Som, S.; Abernethy, A.D.; Ruggiero, K.; Dunham, J.; Lee, C.; Doukas, A.G.;Goodson, J.M. Phototargeting oral black-pigmented bacteria. Antimicrob. Agents Chemother.2005, 49, 1391–1396.
36. Soukos, N.S.; Goodson, J.M. Photodynamic therapy in the control of oral biofilms.Periodontology 2000 2011, 55, 143–166.
37. Zaura-Arite, E.; van Marle, J.; ten Cate, J.M. Conofocal microscopy study of undisturbed andchlorhexidine-treated dental biofilm. J. Dent. Res. 2001, 80, 1436–1440.
38. Del Pozo, J.L.; Patel, R. The challenge of treating biofilm-associated bacterial infections.Clin. Pharmacol. Ther. 2007, 82, 204–209.
39. Cerveny, K.E.; DePaola, A.; Duckworth, D.H.; Gulig, P.A. Phage therapy of local and systemicdisease caused by vibrio vulnificus in iron-dextran-treated mice. Infect. Immun. 2002, 70, 6251–6262.
40. Sajjan, U.S.; Tran, L.T.; Sole, N.; Rovaldi, C.; Akiyama, A.; Friden, P.M.; Forstner, J.F.;Rothstein, D.M. P-113d, an antimicrobial peptide active against pseudomonas aeruginosa, retainsactivity in the presence of sputum from cystic fibrosis patients. Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 3437–3444.
41. Tavares, A.; Carvalho, C.M.; Faustino, M.A.; Neves, M.G.; Tome, J.P.; Tome, A.C.; Cavaleiro, J.A.;Cunha, A.; Gomes, N.C.; Alves, E.; et al. Antimicrobial photodynamic therapy: Study ofbacterial recovery viability and potential development of resistance after treatment. Mar. Drugs 2010, 8, 91–105.
42. Tanaka, M.; Mroz, P.; Dai, T.; Huang, L.; Morimoto, Y.; Kinoshita, M.; Yoshihara, Y.;Shinomiya, N.; Seki, S.; Nemoto, K.; et al. Linezolid and vancomycin decrease the therapeuticeffect of methylene blue-photodynamic therapy in a mouse model of mrsa bacterial arthritis. Photochem. Photobiol. 2013, 89, 679–682.
43. Azarpazhooh, A.; Shah, P.S.; Tenenbaum, H.C.; Goldberg, M.B. The effect of photodynamictherapy for periodontitis: A systematic review and meta-analysis. J. Periodontol. 2010, 81, 4–14.
44. Watanabe, T.; Fukuda, M.; Mitani, A.; Ting, C.C.; Osawa, K.; Nagahara, A.; Satoh, S.;Fujimura, T.; Takahashi, S.; Iwamura, Y.; et al. Nd:Yag laser irradiation of the tooth root surfaceinhibits demineralization and root surface softening caused by minocycline application. Photomed. Laser Surg. 2013, 31, 571–577.
45. Adriaens, P.A.; Edwards, C.A.; de Boever, J.A.; Loesche, W.J. Ultrastructural observations onbacterial invasion in cementum and radicular dentin of periodontally diseased human teeth.J. Periodontol. 1988, 59, 493–503.
46. Giuliana, G.; Ammatuna, P.; Pizzo, G.; Capone, F.; D’Angelo, M. Occurrence of invading bacteriain radicular dentin of periodontally diseased teeth: Microbiological findings. J. Clin. Periodontol.1997, 24, 478–485.
47. Grossi, S.G.; Zambon, J.J.; Ho, A.W.; Koch, G.; Dunford, R.G.; Machtei, E.E.; Norderyd, O.M.;Genco, R.J. Assessment of risk for periodontal disease. I. Risk indicators for attachment loss.J. Periodontol. 1994, 65, 260–267.
48. Galler, C. Periodontal summary score. A new and relevant periodontal assessment guide. J. Ont.Dent. Assoc. 2000, 1, 21–28.
49. Kuo, L.C.; Polson, A.M.; Kang, T. Associations between periodontal diseases and systemicdiseases: A review of the inter-relationships and interactions with diabetes, respiratory diseases,cardiovascular diseases and osteoporosis. Public Health 2008, 122, 417–433.
50. Crespi, R.; Barone, A.; Covani, U.; Ciaglia, R.N.; Romanos, G.E. Effects of CO2 laser treatmenton fibroblast attachment to root surfaces. A scanning electron microscopy analysis. J. Periodontol.2002, 73, 1308–1312.
51. Coffelt, D.W.; Cobb, C.M.; MacNeill, S.; Rapley, J.W.; Killoy, W.J. Determination of energydensity threshold for laser ablation of bacteria. An in vitro study. J. Clin. Periodontol. 1997, 24, 1–7.
52. Ishikawa, I.; Aoki, A.; Takasaki, A.A.; Mizutani, K.; Sasaki, K.M.; Izumi, Y. Application oflasers in periodontics: True innovation or myth? Periodontology 2000 2009, 50, 90–126.
53. Miyazaki, A.; Yamaguchi, T.; Nishikata, J.; Okuda, K.; Suda, S.; Orima, K.; Kobayashi, T.;Yamazaki, K.; Yoshikawa, E.; Yoshie, H. Effects of Nd:YAG and CO2 laser treatment andultrasonic scaling on periodontal pockets of chronic periodontitis patients. J. Periodontol. 2003, 74, 175–180.
54. Ben Hatit, Y.; Blum, R.; Severin, C.; Maquin, M.; Jabro, M.H. The effects of a pulsed Nd:YAGlaser on subgingival bacterial flora and on cementum: An in vivo study. J. Clin. Laser Med. Surg.1996, 14, 137–143.
55. Gold, S.I.; Vilardi, M.A. Pulsed laser beam effects on gingiva. J. Clin. Periodontol. 1994, 21,391–396.
56. Dukic, W.; Bago, I.; Aurer, A.; Roguljic, M. Clinical effectiveness of diode laser therapy asan adjunct to non-surgical periodontal treatment: A randomized clinical study. J. Periodontol.2013, 84, 1111–1117.
57. Kamma, J.J.; Vasdekis, V.G.; Romanos, G.E. The effect of diode laser (980 nm) treatment onaggressive periodontitis: Evaluation of microbial and clinical parameters. Photomed. Laser Surg.2009, 27, 11–19.
58. Slot, D.E.; Jorritsma, K.H.; Cobb, C.M.; van der Weijden, F.A. The effect of the thermal diodelaser (wavelength 808–980 nm) in non-surgical periodontal therapy: A systematic review andmeta-analysis. J. Clin. Periodontol. 2014, 41, 681–692.
59. Marques, M.M.; Pereira, A.N.; Fujihara, N.A.; Nogueira, F.N.; Eduardo, C.P. Effect oflow-power laser irradiation on protein synthesis and ultrastructure of human gingival fibroblasts.Lasers Surg. Med. 2004, 34, 260–265.
60. Pereira, A.N.; Eduardo Cde, P.; Matson, E.; Marques, M.M. Effect of low-power laser irradiationon cell growth and procollagen synthesis of cultured fibroblasts. Lasers Surg. Med. 2002, 31,263–267.
61. Amorim, J.C.; de Sousa, G.R.; de Barros Silveira, L.; Prates, R.A.; Pinotti, M.; Ribeiro, M.S.Clinical study of the gingiva healing after gingivectomy and low-level laser therapy.Photomed. Laser Surg. 2006, 24, 588–594.
62. Dogan, G.E.; Demir, T.; Orbak, R. Effect of low-level laser on guided tissue regenerationperformed with equine bone and membrane in the treatment of intrabony defects: A clinicalstudy. Photomed. Laser Surg. 2014, 32, 226–231.
63. Folwaczny, M.; Aggstaller, H.; Mehl, A.; Hickel, R. Removal of bacterial endotoxin from rootsurface with ER:YAG laser. Am. J. Dent. 2003, 16, 3–5.
64. Schwarz, F.; Bieling, K.; Venghaus, S.; Sculean, A.; Jepsen, S.; Becker, J. Influence offluorescence-controlled ER:YAG laser radiation, the vector system and hand instruments onperiodontally diseased root surfaces in vivo. J. Clin. Periodontol. 2006, 33, 200–208.
65. Watanabe, H.; Ishikawa, I.; Suzuki, M.; Hasegawa, K. Clinical assessments of the erbium:YAGlaser for soft tissue surgery and scaling. J. Clin. Laser Med. Surg. 1996, 14, 67–75.
66. Bonito, A.J.; Lux, L.; Lohr, K.N. Impact of local adjuncts to scaling and root planing inperiodontal disease therapy: A systematic review. J. Periodontol. 2005, 76, 1227–1236.
67. De Almeida, J.M.; Theodoro, L.H.; Bosco, A.F.; Nagata, M.J.; Bonfante, S.; Garcia, V.G.Treatment of experimental periodontal disease by photodynamic therapy in rats with diabetes.J. Periodontol. 2008, 79, 2156–2165.
68. De Almeida, J.M.; Theodoro, L.H.; Bosco, A.F.; Nagata, M.J.; Oshiiwa, M.; Garcia, V.G.Influence of photodynamic therapy on the development of ligature-induced periodontitis in rats.J. Periodontol. 2007, 78, 566–575.
69. Braun, A.; Dehn, C.; Krause, F.; Jepsen, S. Short-term clinical effects of adjunctive antimicrobialphotodynamic therapy in periodontal treatment: A randomized clinical trial. J. Clin. Periodontol.2008, 35, 877–884.
70. Meisel, P.; Kocher, T. Photodynamic therapy for periodontal diseases: State of the art.J. Photochem. Photobiol. B 2005, 79, 159–170.
71. Wilson, M. Photolysis of oral bacteria and its potential use in the treatment of caries andperiodontal disease. J. Appl. Bacteriol. 1993, 75, 299–306.
72. Hamblin, M.R.; Hasan, T. Photodynamic therapy: A new antimicrobial approach to infectiousdisease? Photochem. Photobiol. Sci. 2004, 3, 436–450.
73. Qin, Y.L.; Luan, X.L.; Bi, L.J.; Sheng, Y.Q.; Zhou, C.N.; Zhang, Z.G. Comparison of toluidineblue-mediated photodynamic therapy and conventional scaling treatment for periodontitis in rats.J. Periodontal Res. 2008, 43, 162–167.
74. Maisch, T. Anti-microbial photodynamic therapy: Useful in the future? Lasers Med. Sci. 2007,22, 83–91.
75. Christodoulides, N.; Nikolidakis, D.; Chondros, P.; Becker, J.; Schwarz, F.; Rossler, R.;Sculean, A. Photodynamic therapy as an adjunct to non-surgical periodontal treatment:A randomized, controlled clinical trial. J. Periodontol. 2008, 79, 1638–1644.
76. Chondros, P.; Nikolidakis, D.; Christodoulides, N.; Rossler, R.; Gutknecht, N.; Sculean, A.Photodynamic therapy as adjunct to non-surgical periodontal treatment in patients on periodontalmaintenance: A randomized controlled clinical trial. Lasers Med. Sci. 2009, 24, 681–688.
77. Lulic, M.; Leiggener Gorog, I.; Salvi, G.E.; Ramseier, C.A.; Mattheos, N.; Lang, N.P. One-yearoutcomes of repeated adjunctive photodynamic therapy during periodontal maintenance:A proof-of-principle randomized-controlled clinical trial. J. Clin. Periodontol. 2009, 36, 661–666.
78. Betsy, J.; Prasanth, C.S.; Baiju, K.V.; Prasanthila, J.; Subhash, N. Efficacy of antimicrobialphotodynamic therapy in the management of chronic periodontitis: A randomized controlledclinical trial. J. Clin. Periodontol. 2014, 41, 573–581.
79. Sgolastra, F.; Petrucci, A.; Gatto, R.; Marzo, G.; Monaco, A. Photodynamic therapy in thetreatment of chronic periodontitis: A systematic review and meta-analysis. Lasers Med. Sci.2013, 28, 669–682.
80. Atieh, M.A. Photodynamic therapy as an adjunctive treatment for chronic periodontitis:A meta-analysis. Lasers Med. Sci. 2010, 25, 605–613.
81. De Almeida, J.M.; Theodoro, L.H.; Bosco, A.F.; Nagata, M.J.; Oshiiwa, M.; Garcia, V.G.In vivo effect of photodynamic therapy on periodontal bone loss in dental furcations.J. Periodontol. 2008, 79, 1081–1088.
82. Garcia, V.G.; Longo, M.; Fernandes, L.A.; Gualberto, E.C., Jr.; Santinoni Cdos, S.; Bosco, A.F.;Nagata, M.J.; Theodoro, L.H. Treatment of experimental periodontitis in rats using repeatedadjunctive antimicrobial photodynamic therapy. Lasers Med. Sci. 2013, 28, 143–150.
83. Garcia, V.G.; Gualberto Junior, E.C.; Fernandes, L.A.; Bosco, A.F.; Hitomi Nagata, M.J.;Casatti, C.A.; Ervolino, E.; Theodoro, L.H. Adjunctive antimicrobial photodynamic treatment ofexperimentally induced periodontitis in rats with ovariectomy. J. Periodontol. 2013, 84, 556–565.
84. Garcia, V.G.; Longo, M.; Gualberto Junior, E.C.; Bosco, A.F.; Nagata, M.J.; Ervolino, E.;Theodoro, L.H. Effect of the concentration of phenothiazine photosensitizers in antimicrobialphotodynamic therapy on bone loss and the immune inflammatory response of induced periodontitis in rats. J. Periodontal Res. 2014, 49, 584–594.
85. Sigusch, B.W.; Pfitzner, A.; Albrecht, V.; Glockmann, E. Efficacy of photodynamic therapy oninflammatory signs and two selected periodontopathogenic species in a beagle dog model.Periodontol. 2005, 76, 1100–1105.
86. De Oliveira, R.R.; Novaes, A.B., Jr.; Garlet, G.P.; de Souza, R.F.; Taba, M., Jr.; Sato, S.;de Souza, S.L.; Palioto, D.B.; Grisi, M.F.; Feres, M. The effect of a single episode of antimicrobialphotodynamic therapy in the treatment of experimental periodontitis. Microbiological profile and cytokine pattern in the dog mandible. Lasers Med. Sci. 2011, 26, 359–367.
87. Prates, R.A.; Yamada, A.M.; Suzuki, L.C.; Franca, C.M.; Cai, S.; Mayer, M.P.; Ribeiro, A.C.;Ribeiro, M.S. Histomorphometric and microbiological assessment of photodynamic therapy asan adjuvant treatment for periodontitis: A short-term evaluation of inflammatory periodontal conditions and bacterial reduction in a rat model. Photomed. Laser Surg. 2011, 29, 835–844.
88. Soukos, N.S.; Wilson, M.; Burns, T.; Speight, P.M. Photodynamic effects of toluidine blue onhuman oral keratinocytes and fibroblasts and streptococcus sanguis evaluated in vitro.Lasers Surg. Med. 1996, 18, 253–259.
89. Houreld, N.; Abrahamse, H. In vitro exposure of wounded diabetic fibroblast cells to a helium-neonlaser at 5 and 16 J/cm2. Photomed. Laser Surg. 2007, 25, 78–84.
90. Tanaka, M.; Mroz, P.; Dai, T.; Huang, L.; Morimoto, Y.; Kinoshita, M.; Yoshihara, Y.; Nemoto, K.;Shinomiya, N.; Seki, S.; et al. Photodynamic therapy can induce a protective innate immuneresponse against murine bacterial arthritis via neutrophil accumulation. PLoS ONE 2012, 7, e39823, doi:10.1371/journal.pone.0039823.
91. Braham, P.; Herron, C.; Street, C.; Darveau, R. Antimicrobial photodynamic therapy maypromote periodontal healing through multiple mechanisms. J. Periodontol. 2009, 80, 1790–1798.
92. Seguier, S.; Souza, S.L.; Sverzut, A.C.; Simioni, A.R.; Primo, F.L.; Bodineau, A.; Correa, V.M.;Coulomb, B.; Tedesco, A.C. Impact of photodynamic therapy on inflammatory cells duringhuman chronic periodontitis. J. Photochem. Photobiol. B 2010, 101, 348–354.
93. Fujimura, T.; Mitani, A.; Fukuda, M.; Mogi, M.; Osawa, K.; Takahashi, S.; Aino, M.;Iwamura, Y.; Miyajima, S.; Yamamoto, H.; et al. Irradiation with a low-level diode laser inducesthe developmental endothelial locus-1 gene and reduces proinflammatory cytokines in epithelial cells. Lasers Med. Sci. 2014, 29, 987–994.
94. Novaes, A.B., Jr.; Schwartz-Filho, H.O.; de Oliveira, R.R.; Feres, M.; Sato, S.; Figueiredo, L.C.Antimicrobial photodynamic therapy in the non-surgical treatment of aggressive periodontitis:Microbiological profile. Lasers Med. Sci. 2012, 27, 389–395.
95. De Oliveira, R.R.; Schwartz-Filho, H.O.; Novaes, A.B.; Garlet, G.P.; de Souza, R.F.; Taba, M.;Scombatti de Souza, S.L.; Ribeiro, F.J. Antimicrobial photodynamic therapy in the non-surgicaltreatment of aggressive periodontitis: Cytokine profile in gingival crevicular fluid, preliminary results. J. Periodontol. 2009, 80, 98–105.
96. De Oliveira, R.R.; Schwartz-Filho, H.O.; Novaes, A.B., Jr.; Taba, M., Jr. Antimicrobialphotodynamic therapy in the non-surgical treatment of aggressive periodontitis: A preliminaryrandomized controlled clinical study. J. Periodontol. 2007, 78, 965–973.
97. Moreira, A.L.; Novaes, A.B., Jr.; Grisi, M.F.; Taba, M., Jr.; Souza, S.L.; Palioto, D.B.;de Oliveira, P.G.; Casati, M.Z.; Casarin, R.C.; Messora, M.R. Antimicrobial photodynamictherapy as an adjunct to non-surgical treatment of aggressive periodontitis: A split-mouth randomized controlled trial. J. Periodontol. 2015, 86, 376–386.
98. Vohra, F.; Akram, Z.; Safi, S.H.; Devi Vaithilingam, R.; Ghanem, A.; Sergis, K.; Javed, F.Role of antimicrobial photodynamic therapy in the treatment of aggressive periodontitis:A systematic review. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2015, doi:10.1016/j.pdpdt.2015.06.010.
99. Noro Filho, G.A.; Casarin, R.C.; Casati, M.Z.; Giovani, E.M. PDT in non-surgical treatment ofperiodontitis in HIV patients: A split-mouth, randomized clinical trial. Lasers Surg. Med. 2012,44, 296–302.
100. Soga, Y.; Saito, T.; Nishimura, F.; Ishimaru, F.; Mineshiba, J.; Mineshiba, F.; Takaya, H.;Sato, H.; Kudo, C.; Kokeguchi, S.; et al. Appearance of multidrug-resistant opportunistic bacteriaon the gingiva during leukemia treatment. J. Periodontol. 2008, 79, 181–186.
101. Aimetti, M.; Romano, F.; Torta, I.; Cirillo, D.; Caposio, P.; Romagnoli, R. Debridement andlocal application of tetracycline-loaded fibres in the management of persistent periodontitis:Results after 12 months. J. Clin. Periodontol. 2004, 31, 166–172.
102. Bondan, E.F.; Lallo, M.A.; Baz, E.I.; Sinhorini, I.L.; Graca, D.L. Ultrastructural study of theremyelinating process following local ethidium bromide injection in the brainstem ofdexamethasone-immunosuppressed rats (in Portuguese). Arq. Neuropsiquiatr. 2004, 62, 131–138.
103. Pessoa, E.S.; Melhado, R.M.; Theodoro, L.H.; Garcia, V.G. A histologic assessment of theinfluence of low-intensity laser therapy on wound healing in steroid-treated animals.Photomed. Laser Surg. 2004, 22, 199–204.
104. Tenius, F.P.; Biondo-Simões, M.L.P.; Ioshii, S.O. Effects of chronic use of dexamethasone oncutaneous wound healing in rats. An. Bras. Dermatol. 2007, 82, 141–149.
105. Bottura, P.E.; Milanezi, J.; Fernandes, L.A.; Caldas, H.C.; Abbud-Filho, M.; Garcia, V.G.;Baptista, M.A. Nonsurgical periodontal therapy combined with laser and photodynamic therapiesfor periodontal disease in immunosuppressed rats. Transplant. Proc. 2011, 43, 2009–2016.
106. Fernandes, L.A.; de Almeida, J.M.; Theodoro, L.H.; Bosco, A.F.; Nagata, M.J.; Martins, T.M.;Okamoto, T.; Garcia, V.G. Treatment of experimental periodontal disease by photodynamictherapy in immunosuppressed rats. J. Clin. Periodontol. 2009, 36, 219–228.
107. Fernandes, L.A.; Martins, T.M.; de Almeida, J.M.; Theodoro, L.H.; Garcia, V.G. Radiographicassessment of photodynamic therapy as an adjunctive treatment on induced periodontitis inimmunosuppressed rats. J. Appl. Oral Sci.